Dominique François Joseph Mamberti urodził się 7 marca 1952 r. w Marrakeszu w Maroku, w rodzinie francuskiej, która wkrótce po jego narodzinach powróciła do Francji. Przed wstąpieniem do Papieskiego Seminarium Francuskiego w Rzymie studiował prawo publiczne i nauki polityczne. 20 września 1981 r. został wyświęcony na kapłana diecezji Ajaccio na Korsyce. Kontynuował studia, uzyskując dyplomy z prawa cywilnego i kanonicznego.

Kariera dyplomatyczna ks. Mamberti w Stolicy Apostolskiej rozpoczęła się 1 marca 1986 r. Służył w różnych przedstawicielstwach papieskich, m.in. w Algierii (1986-1990), Chile (1990-1993), Libanie (1996-1999) oraz w ONZ w Nowym Jorku (1993-1996). Jego doświadczenie w stosunkach międzynarodowych zaowocowało mianowaniem go nuncjuszem apostolskim w Sudanie i delegatem apostolskim w Somalii 18 maja 2002 r. i wyniesieniem do godności arcybiskupa tytularnego Sagone. W 2004 r. został również mianowany nuncjuszem apostolskim w Erytrei.

W 2006 r. papież Benedykt XVI mianował go sekretarzem ds. stosunków z państwami, czyniąc go tym samym kierownikiem watykańskiej dyplomacji. W tym charakterze przewodniczył licznym delegacjom Stolicy Apostolskiej na międzynarodowych spotkaniach i konferencjach, w szczególności na Zgromadzeniu Ogólnym ONZ i w Organizacji Bezpieczeństwa i Współpracy w Europie.

W listopadzie 2014 r. papież Franciszek mianował abp. Mamberti prefektem Najwyższego Trybunału Sygnatury Apostolskiej, gdzie zastąpił kard. Raymonda Burke'a. W styczniu 2015 r. Franciszek włączył abp. Mamberti do Kolegium Kardynalskiego i przydzielił jako kościół tytularny leżący tuż obok Watykanu kościół Santo Spirito in Sassia - ważne centrum kultu Bożego Miłosierdzia.

W lipcu 2024 r. kard. Mamberti został wyznaczony do ogłoszenia wyboru nowego papieża i wygłoszenia słów „Habemus papam”, gdy stał się najstarszym nominacją kardynałem-diakonem.

Kardynał Mamberti jest znany ze swojej wiedzy w zakresie stosunków międzynarodowych, zwłaszcza dotyczących Ameryki Łacińskiej, Organizacji Narodów Zjednoczonych, Afryki, Bliskiego Wschodu i islamu. Jego umiejętności dyplomatyczne i bogate doświadczenie sprawiły, że odgrywał ważną rolę w działaniach Stolicy Apostolskiej na rzecz rozwiązywania złożonych problemów globalnych.

Korzystając z tej wiedzy, kardynał wezwał do oparcia prawa międzynarodowego na godności i naturze człowieka, zakorzenionej w prawie naturalnym. Opowiada się za ochroną wolności religijnej, praw człowieka i podstawowych wolności w kontekście międzynarodowym. Znany jest jako zagorzały obrońca prawa do życia, godności życia ludzkiego i ogólnie katolickiej nauki moralnej. W styczniu 2013 r. Mamberti udzielił wywiadu dla Radia Watykańskiego, w którym bronił prawa do klauzuli sumienia dla chrześcijańskich pracodawców, którzy odmawiali świadczenia usług osobom homoseksualnym.

Mamberti wyraził sprzeciw wobec rosnącego sekularyzmu. Podkreślał również znaczenie wolności religijnej i autonomii Kościoła. Jego zdaniem poszanowanie wolności sumienia i religii jest warunkiem stworzenia tolerancyjnego, pluralistycznego społeczeństwa.

Kardynał Mamberti jest osobą raczej dyskretną, a jego rola jako prefekta Najwyższego Trybunału Sygnatury Apostolskiej ma charakter przede wszystkim sądowy w ramach wewnętrznego zarządzania Kościołem, co może również wyjaśniać, dlaczego rzadziej wypowiadał się publicznie na temat niektórych konkretnych kwestii doktrynalnych lub społecznych.