Wieść o tym, że kard. Karol Wojtyła został papieżem, zastała ks. Franciszka Macharskiego w Warszawie, w drodze do Rzymu, gdzie chciał odwiedzić chorego bp. Deskura. Wokół panowała euforia, nieopisana radość, a on myślał: „Teraz zaczynają się wielkie rzeczy”.

Decyzję Jana Pawła II, który mianował go metropolitą krakowskim, przyjął spokojnie. „To, że jakiś biskup musi przyjść, było oczywiste. Czekaliśmy na to. Do ks. Jaworskiego mówiłem: Marianku, Marianku, coś trzeba zrobić. Nic nie robiliśmy” - wspominał czas przed nominacją.

Po konsekracji biskupiej, która odbyła się 6 stycznia 1979 roku w Rzymie, nowy metropolita krakowski przyjechał na Franciszkańską. Miał ze sobą otrzymane od papieża dwa dary - drogowskazy: krzyż pektoralny kard. Sapiehy oraz rękopis poematu „Stanisław”. Uroczysty ingres do katedry wawelskiej odbył się 28 stycznia 1979 r. 30 czerwca 1979 r. został kreowany kardynałem.

Lubił powtarzać, że swoją biskupią posługę w Krakowie pełni „nie w cieniu, ale w blasku” wielkiego poprzednika.

Na swoje zawołanie biskupie wybrał słowa „Jezu, ufam Tobie”. Był wielkim apostołem Bożego Miłosierdzia. Wytrwale i systematycznie pielgrzymował do Łagiewnik, choć w 1959 r. Stolica Apostolska wydała notyfikację, ograniczającą kult Miłosierdzia Bożego. Miniaturowy modlitewnik z tekstem Koronki do Miłosierdzia i reprodukcją wileńskiego obrazu Jezusa Miłosiernego znany mu był jeszcze przed wojną. Nigdy nie miał wątpliwości, że słowa „Jezu, ufam Tobie” kształtują jego kapłaństwo. To on dał „Imprimatur” dla publikacji „Dzienniczka” s. Faustyny. To on, już w 1985 roku, wpisał w kalendarz archidiecezji krakowskiej obchody drugiej niedzieli wielkanocnej jako Niedzieli Miłosierdzia.

Kontynuował proces beatyfikacyjny apostołki Bożego Miłosierdzia i doprowadził do wybudowania bazyliki Bożego Miłosierdzia w Łagiewnikach. „To kard. Franciszek stał u podstaw decyzji o tym, żeby wybudować sanktuarium. Ojciec Święty podpisał się pod tą propozycją, ale od samego początku do końca był przy nim kard. Macharski. On wiedział, że to miejsce będzie punktem centralnym dla całego świata” - wspomina dziś honorowy kustosz Łagiewnik bp Jan Zając. Tajemnica Bożego Miłosierdzia połączyła silną, duchową więzią Jana Pawła II i jego następcę w Krakowie. Obaj przeszli do historii jako jej niestrudzeni apostołowie.

Rzeczy osobiste spakował do jednego, odziedziczonego po dziadku, kuferka. I tak już miało zostać. S. Dolorosa Kilnar, albertynka, która opiekowała się nim w ostatnich latach życia, opowiadała: „Ks. Kardynał nie miał nic, miał jednak łatwość pozbywania się różnych rzeczy. Nie miał sentymentu do zbierania pamiątek. Wszystko oddawał. To jego ubóstwo było uderzające”.

Długo nie mógł się też przyzwyczaić do nowej misji. Początkowo nie reagował, gdy mówiono: „księże kardynale”, bo tak nazywano przecież Wojtyłę, nie jego. „Zawsze wiedziałem, że ten fotel biskupi, krzesło w katedrze wawelskiej, dosłownie jest na dwóch takich, jak ja. Kogóż ta rzeczywistość nie przerasta? Mój wysiłek polegał na tym, żebym rozumiał, co się dzieje w Polsce, co się dzieje w Kościele. To było najważniejsze” – wspominał po latach.

W latach 1979-1994 kard. Franciszek Macharski był wiceprzewodniczącym Konferencji Episkopatu Polski. Pełnił funkcje przewodniczącego Komisji ds. Nauki Katolickiej i Komisji ds. Apostolstwa Świeckich. Należał do watykańskich kongregacji: ds. Biskupów, ds. Duchowieństwa, ds. Instytutów Życia Konsekrowanego i Stowarzyszeń Życia Apostolskiego oraz ds. Wychowania Katolickiego.

Na emeryturę przeszedł w 2005 roku. Od tego czasu mieszkał na terenie sanktuarium Ecce Homo św. Brata Alberta w Krakowie. Kard. Franciszek zmarł 2 sierpnia 2016 r., dwa dni po Światowych Dniach Młodzieży. Spoczął w krypcie katedry wawelskiej.